慢性乙肝领域,防治指南共识,持久抑制HBV复制

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慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一,严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制订了本《指南》。其中推荐意见所依据的证据共分为3 个级别5 个等次[1],文中以括号内斜体罗马数字表示。本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策,不是强制性标准;也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速,本《指南》将根据需要不断更新和完善。一、病原学乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。HBV 侵入人体后,与肝细胞膜上的受体结合,脱去包膜,穿入肝细胞质内,然后脱去衣壳,部分双链环状HBV DNA 进入肝细胞核内,在宿主酶的作用下,以负链DNA 为模板延长正链,修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA(cccDNA),然后以cccDNA 为模板,在宿主RNA 聚合酶II 的作用下,转录成几种不同长短的mRNA,其中3.5kb 的mRNA 含有HBV DNA 序列上全部遗传信息,称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板,在HBV 逆转录酶作用下,合成负链DNA;再以负链DNA 为模板,在HBV DNA 聚合酶作用下,合成正链DNA,形成子代的部分双链环状DNA,最后装配成完整的HBV,释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA 也可进入肝细胞核内,再形成cccDNA 并继续复制。cccDNA 半寿(衰)期长,很难从体内彻底清除[1,2]。HBV 含4个部分重叠的开放读码框(ORF),即前S/S 区、前C/C 区、P 区和X 区。前S/S 区编码大(前S1、前S2 及S)、中(前S2 及S)、小(S)3 种包膜蛋白;前C/C 区编码HBeAg 及HBcAg;P 区编码聚合酶;X 区编码X 蛋白。前C 区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生HBeAg 阴性变异株。前C 区最常见的变异为G1896A 点突变,形成终止密码子(TAG),不表达HBeAg。BCP 区最常见的变异是A1762T/G1764A 联合点突变,选择性地抑制前C mRNA 的转录,降低HBeAg 合成[3]。P 基因变异主要见于POL/RT 基因片段(349~692 aa,即rt1~rt344)。在拉米夫定治疗中,最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD)变异,即由YMDD 变异为YIDD(rtM204I)或YVDD(rtM204V),并常伴有rtL180M 变异,且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4](Ⅰ)。S 基因变异可导致隐匿性HBV 感染(occult HBV infection),表现为血清HBsAg 阴性,但仍可有HBV 低水平复制(血清HBV DNA 常拷贝/ml)[5]。根据HBV 全基因序列差异≥8%或S 区基因序列差异≥4%,目前HBV 分为A~H 8 个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。A 基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率高于D 基因型,B 基因型高于C 基因型;A 和D 基因型又高于B 和C 基因型[6](Ⅰ)。基因型是否影响核苷(酸)类似物的疗效尚未确定。HBV 易发生变异。在HBV 感染者体内,常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(quasispecies),其确切的临床意义有待进一步证实。HBV 的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min 或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。二、流行病学HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100 万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)[7]。我国属HBV感染高流行区,一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%[8](Ⅲ)。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2,少数为[9]ayw3(主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区);基因型主要为C型和B型[7]。HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性接触传播。围生(产)期传播是母婴传播的主要方式,多为在分娩时接触HBV 阳性母亲的血液和体液传播(Ⅰ)。经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术[1,10](Ⅱ-2),以及静脉内滥用毒品等(Ⅰ)。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播(Ⅲ)。与HBV 阳性者性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV 的危险性明显增高(Ⅰ)。由于对献血员实施严格的HBsAg 筛查,经输血或血液制品引起的HBV 感染已较少发生。日常工作或生活接触,如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播未被证实[27]。三、自然史人感染HBV 后,病毒持续6 个月仍未被清除者称为慢性HBV 感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV 者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染[11](Ⅰ)。其HBV 感染的自然史一般可分为3 个期,即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低(非)复制期[12]。免疫耐受期的特点是HBV 复制活跃,血清HBsAg 和HBeAg 阳性,HBV DNA 滴度较高(>105 拷贝/ml),血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常,肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBV DNA 滴度>105 拷贝/ml,但一般低于免疫耐受期,ALT/天门冬氨酸氨基转移酶(AST)持续或间歇升高,肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低(非)复制期表现为HBeAg 阴性,抗-HBe 阳性,HBV DNA 检测不到(PCR 法)或低于检测下限,ALT/AST 水平正常,肝组织学无明显炎症。在青少年和成人期感染HBV 者中,仅5%~10%发展成慢性,一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期,表现为活动性慢性乙型肝炎;后期可为非活动或低(非)复制期,肝脏疾病缓解。无论是围生(产)期和婴幼儿时期,或是在青少年和成人期感染HBV 者,在其非活动或低(非)复制期的HBV 感染者中,部分患者又可再活动,出现HBeAg 阳转;或发生前C 或C 区启动子变异,HBV再度活动,但HBeAg 阴性,两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。儿童和成人HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者中,于5 和10 年后发展为非活动或低(非)复制期的比例分别为50%和70%[13,14](Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低[8](非)复制期慢性HBV 感染者自然史的研究尚不充分,但有资料表明,这些患者可有肝炎反复发作。对一项684 例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明,慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%[15]。另一项对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎进行平均9 年(1~18.4 年)随访,进展为肝硬化和HCC 的发生率分别为23%和4.4%[16,17]。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg 持续阳性、ALT 水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV 或HIV 感染等[18-20](I)。HBeAg 阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg 阴性者[1,10,15](Ⅱ-2)。慢性乙型肝炎患者中,肝硬化失代偿的年发生率约3%,5 年累计发生率约16%[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10](Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg 血清学转换,且HBV DNA 持续转阴和ALT 持续正常者的生存率较高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。HBV 感染是HCC 的重要相关因素,HBsAg 和HBeAg 均阳性者的HCC 发生率显著高于单纯HBsAg 阳性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者发生HCC 的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV 或HDV 感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg 阳性及HBV DNA 持续高水平(≥105 拷贝/ml)等[10](Ⅰ)。在6 岁以前受感染的人群中,约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC[23](Ⅱ-2)。但有少部分与HBV 感染相关的HCC 患者无肝硬化证据。HCC 家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV 病毒载量更为重要[24](Ⅱ-3)。四、预防(一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法。我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理,对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗,但疫苗及其接种费用需由家长支付;自2002年起正式纳入计划免疫,对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗,但需支付接种费;自2005年6月1日起改为全部免费。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[25],其次为婴幼儿和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接种共3 针,按照0、1、6 个月程序,即接种第1 针疫苗后,间隔1 及6 个月注射第2 及第3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好,要求在出生后24 h 内接种。接种部位新生儿为大腿前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%[26](Ⅱ-3)。对HBsAg 阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h 内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG),最好在出生后12 h 内,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg 重组酵母或20μg 中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生后12 h 内先注射1 针HBIG,1 个月后再注射第2 针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗,间隔1 和6 个月分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗(各10 μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗)[28]。后者不如前者方便,但其保护率高于前者。新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳[29](III)。对HBsAg 阴性母亲的新生儿可用5μg 重组酵母或10μg CHO 乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg 重组酵母或10μg CHO 乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg ..www.powayart.com防采集请勿采集本网。

患者属于慢性乙型肝炎,应当考虑抗病毒治疗,中西医结合治疗可以使患者肝功能较快恢复正常,并长期保持稳定,可以延缓肝纤维化的进展。(北京地坛医院江宇泳大夫郑重提醒:因不能面诊患者,无法全面了解

在慢性乙肝领域,乙肝患者可以记住一些缩略词表,比如随着中国慢性乙肝新药不断问世,抗病毒治疗药物主要有两种,干扰素和核苷类似物(NAs)。此外,对慢性乙肝防治目标,国内外标准也是有略微差别的。

深刻的理解你,因为我跟你的情况差不多,我也是乙肝病毒携带者,上了高中后一次接种乙肝病毒疫苗时,发现自己竟然早已病毒携身了,初始也很恐慌,咨询过很多医生,自己也查看了很多书籍,都说只要肝功能

国内外如何制定成人慢性乙肝(CHB)的治疗目标?

乙肝在病情活动的时候治疗效果较好,病情活动的标志是肝功能异常。源现在你的体内病毒很多,但是并没有造成肝细胞损害,所以不需要抗病毒治疗。如果你的肝功知异常,排除其他原因,可以考虑抗病毒治疗,抗

在中国2010年版的指南当中,提倡要用最大限度来长期抑制乙肝病毒。减轻肝细胞炎症以及肝纤维化,延缓肝功能失代偿期、肝硬化以及并发症的发生。帮助改善患者的生活质量和存活时间。

建议查看卫生部主办的<健康报>.www.jkb.com.cn首页中的流行病中的 肝炎 部分.那里有国内著名专家的建议和论述,可靠,实用.

但是,在美国2009年版的指南中,和中国2010版指南略有区别。美国指南提倡,治疗乙肝病毒感染最终的目标应该是,持续抑制乙肝病毒复制与延缓进程,最终预防肝硬化、肝衰竭、肝癌发生。

小三阳在临床上是属于慢性的乙肝病毒携带,长时间的潜伏在人体内的话,病毒就会通过不断复制,破坏自身免疫系统,很容易造成肝脏的慢性病变和恶化,相当一部分人最终恶化为肝硬化和肝癌。据国际卫生组织

在欧洲2012版的指南当中,提倡防止慢性肝炎进展到肝硬化阶段,要提高成人慢性乙肝(CHB)的生活质量与生存周期,防止病情继续进展到肝硬化、末期肝病、肝癌甚至死亡。为了实现这一目标,必须持续抑制乙肝病毒复制。

如果单纯对比美国2009年版指南和欧洲2012版指南,小番健康认为,它们有许多相似的地方,共同点如持续抑制乙肝病毒复制,防止病情朝向肝硬化以及终末期肝病发展。

是否有这样的共识,方便乙肝患者在治疗期间,了解最终治疗目标?

例如,在2012版的亚太共识中,提倡治疗首位目标是持久的抑制乙肝病毒复制。

短期目标:实现患者的“病毒应答”,即HBV-DNA得到抑制、乙肝e抗原发生血清学转换、转氨酶恢复到正常水平。

预防肝功能失代偿,实现持久应答,从而降低肝炎炎症继续发展以及纤维化发生。

综合全球各地区指南中共同目标应该是,持续抑制乙肝病毒复制,阻止病情继续发展。

抗病毒药物经常有英文缩略词,它们分别指什么?

小番健康提醒,前面提到过,核苷类药物英文缩略词是NAs。

核苷类比较常见药品缩略词有,拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)、阿德福韦酯(ADV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)。

肝细胞癌(HCC)、骨密度(BMD)、恩曲他滨(FTC)。

我国有乙型肝炎防治指南,慢性乙肝的治疗包括:护肝抗炎调节免疫抗纤维化抗病毒具体治疗方案根据病人病情而定.我国治疗慢性乙肝的水平与国外没有差距,国外也是这么治疗,某些方面我们比他们更好,例如我们有中药,在护肝抗炎方面我们就比他们多一手。而且去,乙型肝炎我们国家比国外那个国家都多,看的多,自然经验也多,在这方面我们不必太看重国外内容来自www.powayart.com请勿采集。

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